Capítulo 5 Dinámica de 2 loci

5.1 Desequilibrio de ligamiento y recombinación

Si \(x_1\), \(x_2\), \(x_3\) y \(x_4\) son las frecuencias de los gametos, con \(x_1\) y \(x_4\) la de los gametos en fase de acoplamiento, entonces el desequilibrio de ligamiento es

\[\begin{equation} D=x_1x_4-x_2x_3 \end{equation}\]

Si \(p_1=x_1+x_2\) y \(p_2=x_1+x_3\) son las frecuencias de los alelos \(A_1\) y \(B_1\) respectivamente, entonces

\[\begin{equation} \begin{split} x_1=p_1p_2+D \\ x_2=p_1q_2-D \\ x_3=q_1p_2-D \\ x_4=q_1q_2+D \end{split} \end{equation}\]

El rango de \(D\) posibles para cada par de loci depende de las frecuencias de los alelos en los mismos y en particular \(D_{mín}\) y \(D_{máx}\) quedan definidos por

\[\begin{equation} \begin{split} D_{mín}=\text{máximo}(-p_1p_2,-q_1q_2) \\ D_{máx}=\text{mínimo}(p_1q_2,q_1p_2) \end{split} \end{equation}\]

5.2 La evolución en el tiempo del desequilibrio de ligamiento

Si partimos de un desequilibrio de ligamiento \(D_0\) en la generación \(0\), el desequilibrio en la generación \(t\) será

\[\begin{equation} D_t=(1-r)^t D_0 \end{equation}\]

Esto muestra un comportamiento de función geométrica, que se aproxima razonablemente bien por una exponencial ya que \((1-r)^t \approx e^{-rt}\), por lo que

\[\begin{equation} D_t \approx e^{-rt} D_0 \end{equation}\]

Si \(f=\frac{D_t}{D_0}\) es la fracción del desequilibrio de ligamiento inicial que permanece después de un tiempo, el número de generaciones requerido para alcanzarlo es

\[\begin{equation} t=\frac{\ln f}{\ln (1-r)} \end{equation}\]

Nuevamente, una aproximación del número de generaciones requerido, a partir de la aproximación exponencial es \[\begin{equation} t=\frac{\ln f}{-r} \end{equation}\]

5.3 Otras medidas de asociación

Dos medidas alternativas para el desequilibrio de ligamiento, menos sensibles a las frecuencias de los alelos son \(D'\) y \(r^2\).
El estadístico \(D'\) es el valor de \(D\) estandarizado al valor máximo (mínimo) posible, dependiendo del signo de \(D\), es decir

\[\begin{equation} \begin{split} D'=\frac{D}{D_{máx}} \text{ si } D>0 \\ D'=\frac{D}{D_{mín}} \text{ si } D<0 \end{split} \end{equation}\]

El estadístico \(r^2\) es la correlación entre estados alélicos dentro del mismo gameto y se calcula como

\[\begin{equation} r^2=\frac{D^2}{(p_1q_1p_2q_2)} \end{equation}\]

Para cada valor de \(D'\) \(r^2\) puede variar entre \(0 \leqslant r^2 \leqslant (D')^2\), lo que refleja aspectos diferentes de ambos estadísticos: mientras \(D'\) es principalmente afectado por la tasa de recombinación, \(r^2\) refleja también de alguna manera la historia de los alelos.
El valor de \(r^2\) es útil también para calcular la significación estadística del desequilibrio de ligamiento, ya que \(\chi^2=r^2N\) (con \(N\) igual al número de gametos).

5.4 Selección en modelos de dos loci

Selección en un locus: impacto en loci en desequilibrio de ligamiento

El cambio en la frecuencias de los gametos en una generación está dado por las ecuaciones

\[\begin{equation} \begin{split} \Delta x_1=\frac{x_1(\bar{w}_1-\bar{w})-rw_{14}D}{\bar{w}} \\ \Delta x_2=\frac{x_2(\bar{w}_2-\bar{w})+rw_{14}D}{\bar{w}} \\ \Delta x_3=\frac{x_3(\bar{w}_3-\bar{w})+rw_{14}D}{\bar{w}} \\ \Delta x_4=\frac{x_4(\bar{w}_4-\bar{w})-rw_{14}D}{\bar{w}} \end{split} \end{equation}\]

En el modelo en que un locus se encuentra bajo selección pero no los loci vecinos (en desequilibrio de ligamiento), el cambio de frecuencia del alelo \(A_1\) será igual que en modelo de un solo locus bajo selección, es decir

\[\begin{equation} \Delta p_1=\frac{p_1q_1s[p_1h+q_1(1-h)]}{\bar{w}} \end{equation}\]

Bajo este mismo modelo, el cambio de frecuencia del alelo \(B_1\) en el locus que no está bajo selección directa (segundo locus) está dado por la ecuación

\[\begin{equation} \Delta p_2=\frac{Ds[p_1h+q_1(1-h)]}{\bar{w}} \end{equation}\]

con \(\bar{w}=1-2p_1q_1hs-q_1^2s\)

5.5 Arrastre genético (“genetic hitchhiking” o “genetic draft”)

El efecto de genetic draft o hitchhiking es el que corresponde a un locus bajo selección que en razón del desequilibrio de ligamiento con loci vecinos arrastra a los mismos en el proceso selectivo, más allá de que los mismos sean “neutrales” para la selección.
Eventualmente, si la relación \(r/s\) es relativamente grande, se producirán recombinaciones entre los loci (el seleccionado y el neutral) lo que llevará a un equilibrio distinto a la fijación en el locus neutral.
Cuando aparece un nuevo alelo ventajoso en un locus que antes era neutral, el fenomeno de hitchhiking suele implicar una reducción importante de la heterocigosidad en la vecindad del locus seleccionado, mientras que la importancia y extensión de este efecto depende de \(r/s\) y del tamaño poblacional.
En general resulta difícil o imposible encontrar soluciones explícitas a varios de los problemas asociados al draft, por lo que una buena solución es la simulación computacional.

5.6 Causas del desequilibrio de ligamiento

El desequilibrio de ligamiento entre loci vecinos es un fenómeno cuya ocurrencia es esperable por los mecanismos subyacentes a la transmisión de la información genética. Los eventos de recombinación, que ocurren en forma aleatoria a lo largo de los cromosomas (aunque no con distribución uniforme) tienden a romper ese desequilibrio.
Más allá de las causas mecanísticas directas, como la vecindad en el cromosoma, otras veces el desequilibrio de ligamiento es producto de fenomenos a nivel poblacional, como por ejemplo cuando existe una estructuración de las poblaciones de la misma especie. Si existen diferencias importante en las frecuencias alélicas entre las subpoblaciones (producto por ejemplo de la deriva), aunque no exista desequilibrio de ligamiento en cada una de ellas, al considerarlas en su conjunto (una mezcla, por ejemplo), sí se puede observar desequilibrio de ligamiento bajo determinadas condiciones.
El cromosoma Y presenta una situación particular ya que en la mayor parte de su extensión no tiene posibilidad de recombinar con un homólogo (por ejemplo \(95\%\) en humano, el restante \(5\%\) con el X). Esto lleva a la imposibilidad de “barajar” los alelos en diferentes loci y por lo tanto el éxito de los nuevos alelos depende en gran medida de la “suerte” con la que cuenten al arribar a una determinada configuración de alelos en el cromosoma. El mecanismo de conversión génica Y-Y (o sea, dentro del mismo cromosoma) permite reducir el número de errores que se acumulan en el mismo por su escasa probabilidad de recombinación y de conversión génica con el homólogo.
En algunas especies, como las moscas Drosophila pseudoobscura y D. subobscura, la inversión de un segmento de cromosoma en torno al centrómero es frecuente. Esto inhibe la recombinación en ese segmento y todos los genes dentro del mismo van de alguna manera asociados en su destino, de forma análoga a lo que ocurre con el cromosoma Y. En este caso, sin embargo, es posible el mecanismo de conversión génica con el homólogo, que no depende de la recombinación, permitiendo un flujo de información entre ambos cromosomas y erosionando la estructura de bloque en el segmento.